Güstrow war schon seit je her Residenzstadt. Historische Bauwerke und viele Denkmäler erinnern an die wechselvolle Geschichte der Stadt. Auf dem Erlebnispfad „Altstadtrundweg“ können anhand von Wegmarkierungen die sehenswertesten Objekte aufgesucht werden. Eine der größten Sehenswürdigkeiten der Stadt ist mit Sicherheit das Schloss, welches von den Hotel Güstrow besucht werden kann.
Inmitten sumpfiger Wiesen entstand am Standort des jetzigen Schlosses um 1219 eine wendische Burg. Aus dieser Burg und dem mit der Zeit bebauten Umland entstand die Stadt. Sie wurde von Fürst Heinrich von Rostock, auch bekannt als Heinrich Borwin II., bis 1226 erbaut und bekam das Stadtrecht, das von den Söhnen Heinrich Borwins II. 1228 bestätigt wurde. Dies gilt auch als Jahr für den ersten Urkundenbeleg. Bis 1436 herrschten die Herren zu Werle. Nach Aussterben der Linie Werle residierten von 1556 bis 1695 die Herzöge von Mecklenburg-Güstrow. Herzog Ulrich zu Mecklenburg, dessen Bruder Herzog Johann Albrecht I. in Schwerin residierte, begann 1558 mit dem Bau des Schlosses Güstrow. Es wurde ein aufwendig verputzter Backsteinbau, in den sowohl ältere einheimische Motive aber auch italienische und französische Motive der Renaissancearchitektur einflossen. Auffallend sind auch die Formelemente aus der Antike (Säulenordnung) und die Deckenstuckaturen (Hirschfries mit teilweise aufgesetzten Figuren). Seither gilt das Schloss als eines der bedeutendsten Renaissancebauwerke Norddeutschlands. Nach Bränden im Südflügel und später auch im Nordflügel wurde es immer wieder umgebaut und teilweise auch erweitert.
Nachdem die beiden Herzöge von Schwerin und Güstrow durch Wallenstein des Landes verwiesen wurden, zog dieser als mecklenburgischer Herzog ein und residierte von 1628 bis 1630. Nach dem Sturz Wallensteins zog 1631 der geflüchtete Herzog wieder in seine Residenz ein. Mit dem Bau von Torhaus und Schlossbrücke wurde 1671 der Schlossbau abgeschlossen. Ab 1695 fiel es an die Herzöge von Mecklenburg-Schwerin, war aber nur noch Nebenresidenz. Da es kaum noch genutzt wurde, begann in der Geschichte der langsame Verfall. 1795 musste schließlich der Ostflügel wegen Baufälligkeit abgebrochen werden. Ab 1800 wurde das Schloss unterschiedlich genutzt, mal als Lazarett, mal als Wohnstatt und auch als Altenheim. Durch diese unterschiedlichen Nutzungen wurde die alte, prachtvolle Ausstattung vielfach umgebaut oder auch zerstört. Erst 1963 erfolgte durch die DDR eine umfassende Restaurierung, welche 1978 abgeschlossen wurde. Der Schlosspark wurde ebenfalls im Stil eines Renaissancegartens restauriert. Das Gebäude wird seit 1972 als Museum für norddeutsche Kunst des Mittelalters genutzt. Es ist auch gleichzeitig Museum für Jagd- und Prunkwaffen und zeitgenössische Kunst. Neben Gemälden, Skulpturen und Mobiliar der Renaissance und des Barock zählen Werke von Cranach, Maerten de Vos und Tintoretto zu den europäischen Spitzenstücken. Eine facettenreiche Glassammlung sowie eine antike Gefäßkeramik und kostbare Kunstkammerstücke zeugen von der prachtvollen Ausstattung des höfischen Lebens. Das Schloss Güstrow gehört neben dem Schloss Ludwigslust, dem Schloss Schwerin und der Galerie Alter und Neuer Meister zum Ensemble des Staatlichen Museum Schwerin.